Sidney Sam, wiens vader uit Nigeria komt en wiens moeder Duitser is,[1] groeide op in Kiel (hoofdstad van Sleeswijk-Holstein) en speelde voor TuS Mettenhof en FC Kilia Kiel voordat ze bij het jeugdteam van Holstein Kiel, de grootste club van de stad, kwam. In 2004 werd Sidney Sam door Hamburger SV ondertekend voor zijn jeugdopleiding (Duits: Nachwuchsleistungszentrum).
In 2010 betaalde Bayer Leverkusen twee miljoen euro aan Hamburger SV voor Sam. Hij tekende een contract voor vijf seizoenen. Op 17 februari 2011 maakte hij twee doelpunten in de UEFA Europa League tegen het Oekraïense Metalist Charkov. In vier seizoenen in de Bundesliga speelde Sam 92 wedstrijden voor Leverkusen, waarin hij 24 doelpunten maakte.
Op 8 januari 2014 maakte Schalke 04 bekend dat het Sam per 1 juli overnam van Bayer Leverkusen. Schalke was met hem een contract overeengekomen tot en met het seizoen 2017/18.[2] Hij speelde gedurende het seizoen 2014/15 elf competitiewedstrijden voor Schalke en kwam eenmaal in actie in het tweede elftal van Schalke in de Regionalliga. FC Schalke wilde Sam in juli 2015 voor een jaar verhuren aan Eintracht Frankfurt, maar hier kwam hij niet door de medische keuring. Tests toonden verhoogde nierwaarden en bloed in zijn urine aan.[3]
Hij werd in juli 2019 transfervrij nadat zijn contract bij VfL Bochum afliep. In oktober 2019 vervolgde Sam zijn loopbaan in Oostenrijk bij SC Rheindorf Altach.
Sam kwam uit voor Duitsland –19, Duitsland –20 en Duitsland –21. Aangezien Sams vader Nigeriaans is, mocht hij kiezen of hij voor Duitsland of Nigeria wilde spelen. Hij debuteerde op 29 mei 2013 in het Duits voetbalelftal, in een oefeninterland tegen Ecuador. Hij startte in het basiselftal. Sam kwam in 2013 vijfmaal uit in het nationaal elftal. Sindsdien kwam hij niet meer in actie voor Duitsland; wel zat hij op 7 september 2014 op de reservebank gedurende een EK-kwalificatiewedstrijd tegen Schotland (2–1 overwinning).[4]